在幽门化生中，成熟的胃主细胞通过一种被称为“逆生”（paligenosis）的进化保守过程重编程，重新进入细胞周期，成为解痉多肽表达化生(SPEM)细胞。
2024年3月22日，中国医科大学王振宁、苗智峰及贝勒医学院Jason C. Mills共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“Metaplastic regeneration in the mouse stomach requires a reactive oxygen species pathway”的研究论文，该研究表明小鼠胃的化生再生需要活性氧途径。该研究使用小鼠胃损伤后的单细胞RNA测序(scRNA-seq)来高分辨率地分析控制逆生的机制。
损伤引起线粒体活性和细胞代谢的协同变化诱导活性氧(ROS)，这需要线粒体转录调节因子Ppargc1a(Pgc1α)和ROS调节因子Nf2el2(Nrf2)。Ppargc1a-/-小鼠中ROS和线粒体控制的缺失通过铁凋亡导致褐变细胞死亡。胱氨酸转运体SLC7A11(xCT)通过谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)对脂质自由基解毒至关重要，阻断它也会增加铁死亡。最后，还发现Pgc1α介导的ROS和线粒体变化也是胰腺腺泡细胞衰老的基础。总之，这些结果详细说明了代谢和线粒体变化是胃损伤反应、再生和化生的必要条件。
另外，2023年2月14日，中国医科大学王振宁、苗智峰及美国贝勒医学院Jason C. Mills共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Single-cell sequencing of ascites fluid illustrates heterogeneity and therapy-induced evolution during gastric cancer peritoneal metastasis”的研究论文，该研究表明腹水单细胞测序显示胃癌腹膜转移过程中的异质性和治疗诱导的进化。该研究描述了来自35例有/没有胃癌腹膜转移(GCPM)患者的191,987例腹水癌/免疫细胞的单细胞转录组。在GCPM进展过程中，单核细胞样树突状细胞(DCs)增加，这些细胞是促血管生成的，抗原提呈能力降低，与胃癌(GC)预后不良相关。该研究还描述了治疗后单核细胞样DCs和调节性和增生性T细胞的进化。该研究跟踪GC的进化，确定高可塑性GC簇，表现出向高增殖表型转移的倾向。转变通过最近描述的依赖自噬的可塑性程序，即“逆生”（paligenosis）。两种自噬相关基因(MARCKS和TXNIP)标志着预后较差的高可塑性胃癌，自噬抑制剂诱导患者来源的类器官发生凋亡。该研究发现为GCPM进展和治疗耐药性背后的癌症/免疫细胞的发展轨迹提供了见解（点击阅读）。
幽门化生底部的细胞被称为SPEM，顾名思义，通过TFF2(又称spasmolytic polypeptide)的表达来识别。随着基底主细胞被SPEM细胞取代，幽门化生的胃单位表现为壁细胞(PC)丢失，并根据损伤的类型和慢性程度，在胃窝、粘膜颈和峡部干细胞中发生可变的额外变化。之前的研究描述了这种损伤诱导的分化主细胞重编程为祖细胞的机制，这是一种进化保守的循序渐进的细胞程序，“逆生”。
逆生可以概括为一系列的3个阶段的分子事件：(1)细胞主能量调节靶动物雷帕霉素复合物(mTORC)1关闭，自噬-溶酶体活性增加以降解细胞亚基；(2)祖基因或干基因表达增加；(3) mTORC1被重新表达并促进进入细胞周期在这一过程中，几个与监测DNA损伤相关的基因发挥了重要的调控作用，包括IFRD1、DDIT4和TRP53 (p53)。然而，由于整个胃腺体内复杂的细胞成分引起的噪声，下一代测序等传统技术无法以高分辨率揭示控制逆生的基因表达的动态变化。
逆生最早发生的事件是损伤诱导的自噬激活和细胞成分如线粒体和内质网(ER)的降解这伴随着能量和新陈代谢的一系列剧烈变化。线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生三磷酸腺苷(ATP)，从而通过控制能量转换来调节细胞命运。在分化细胞中，当线粒体受损时，细胞的能量供应中断，活性氧(ROS)积累。这可以通过激活铁死亡导致细胞结构的破坏。关于线粒体ROS介导的哺乳动物多能干细胞调控的一个普遍主题是低水平的ROS维持基因组完整性，而较高水平的ROS可能导致分化。
机理模式图（图源自Developmental Cell）
该研究利用scRNA-seq技术对药物急性损伤后的胃上皮细胞进行聚类分析，探讨主细胞如何通过paligenosis转变为增殖性SPEM细胞。研究发现了线粒体活性和ROS的动态调节作用，包括线粒体共转录激活因子Ppargc1a及其下游靶标TF NRF2的转录轴，其细胞作用是指示抑制过量ROS影响的转录程序。活性氧清除失败的结果是细胞凋亡失败，细胞死于铁死亡。总之，这些结果详细说明了代谢和线粒体变化是胃损伤反应、再生和化生的必要条件。
https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00142-4
