巨噬细胞来源的泡沫细胞在动脉粥样硬化的发病过程中起因果作用。P2Y6受体(P2Y6R)的高表达被认为是动脉粥样硬化的致病因素，但其具体机制尚不清楚。

2023年11月30日，中国药科大学胡庆华团队在European Heart Journal（IF=39）在线发表题为“Macrophage P2Y6receptor deletion attenuates atherosclerosis by limiting foam cell formation through phospholipase Cβ/store-operated calcium entry/calreticulin/scavenger receptor A pathways”的研究论文，该研究发现巨噬细胞P2Y6受体缺失通过磷脂酶Cβ/储存操作的钙进入/钙网蛋白/清道夫受体A途径限制泡沫细胞的形成，从而减弱动脉粥样硬化。P2Y6R缺乏减轻动脉粥样硬化，其特征是减少斑块形成和主动脉脂质沉积。从机械上讲，巨噬细胞P2Y6R的缺失通过降低磷脂酶Cβ/储存操作的钙进入途径介导的清道夫受体A的表达，显著抑制氧化低密度脂蛋白的摄取。更重要的是，P2Y6R缺失减少了清道夫受体A与CALR的结合，并伴有钙网蛋白和STIM1的解离。

有趣的是，焦磷酸硫胺素被发现是一种有效的P2Y6R拮抗剂，具有良好的P2Y6R拮抗活性和结合亲和力，其对动脉粥样硬化的药效学作用和机制得到了验证。总之，巨噬细胞P2Y6R调节磷脂酶Cβ/储存操作钙进入/钙网蛋白信号通路，增加清道夫受体A蛋白水平，从而改善泡沫细胞形成和动脉粥样硬化，这表明P2Y6R可能是使用包括焦磷酸硫胺素在内的P2Y6R拮抗剂干预动脉粥样硬化疾病的潜在治疗靶点。

动脉粥样硬化(AS)是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的基础病理斑块在血管中的慢性积聚最终导致明显的狭窄，从而限制血液流动并导致严重的组织缺氧和炎症。巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块的重要组成部分，在AS发病的起始和发展阶段起着核心作用。在AS的早期阶段，巨噬细胞通过清道夫受体摄取氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)形成泡沫细胞，这被认为是动脉粥样硬化病变的标志动脉壁中胆固醇充盈的巨噬细胞(泡沫细胞)的持续存在加速了AS的发展。

胞外嘌呤(腺苷、ADP和ATP)和嘧啶(UDP和UTP)是重要的信号分子，通过激活嘌呤能受体介导心血管生理和病理生理中的多种生物效应。嘌呤能受体在整个心血管系统中广泛表达，在心脏功能、血管张力、血管生成和炎症的调节中起着重要作用。因此，直接抑制嘌呤能受体可能在多种心血管疾病中表现出有益的作用。通常，嘌呤能受体分为P1类和P2类。P1受体包括A1、A2A、A2B和A3受体，P2受体进一步分为两大家族：嗜离子性P2X (P2X1-7)和代谢性P2Y (P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13和P2Y14)受体。

机理模式图（图源自European Heart Journal）

嘌呤能受体与广泛的身体功能和过程有关，包括中枢神经系统、心血管系统和生殖系统。其中，P2Y6受体(P2Y6R)在多个系统中的不同功能与疾病风险密切相关，证据表明，P2Y6R激动剂在广泛的研究领域和临床应用中有很高的需求。尽管P2Y6R已被证明与心血管疾病相关，但P2Y6R在正常和病理心血管中的作用知之甚少。

该研究表明，P2Y6受体与动脉粥样硬化患者疾病严重程度呈正相关。巨噬细胞P2Y6受体通过磷脂酶Cβ/储存操作的钙进入/钙网蛋白/清道夫受体A信号通路在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化发展中起因果作用，有望成为动脉粥样硬化的有希望的治疗靶点。更重要的是，焦磷酸硫胺素被发现是一种新的P2Y6受体抑制剂，对细胞发泡和动脉粥样硬化的抑制作用超出了其生理功能。因此，焦磷酸硫胺素可作为临床抗动脉粥样硬化的候选药物或作为药物保健品的基础，预防高危人群动脉粥样硬化的发生。

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad796