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杀死癌细胞的第一步，是找出癌细胞。

细胞毒性CD8+T细胞本身就能干这个活儿，它能识别主要组织相容性复合体I（MHC-I）递呈的癌细胞抗原，并随后启动杀敌程序。

不过有些癌细胞比较狡猾，MHC-I表达水平低，T细胞做不到直接识别，此时就需要其他抗原递呈细胞出马，比如树突状细胞（DC），它们可以吞噬掉癌细胞抗原并进行后续加工、传达消息给T细胞。

当然，树突状细胞也有失手的时候，不然癌细胞就一个也跑不了了不是。

本周，来自哈佛医学院的科学团队在《科学》杂志发文，研究者们发现，肿瘤微环境中的转化生长因子-β（TGF-β）会诱导DC中鞘脂激活蛋白原（pSAP）的糖基化。pSAP是DC细胞处理肿瘤抗原、完成抗原递呈的关键，糖基化pSAP却改变了性质，无法留存在DC细胞内，而是分泌到了胞外。

这相当于报废了DC的左右手呀。

好消息是，给DC补充pSAP能够有效激活抗原递呈和后续的抗肿瘤免疫，pSAP还能用来给冷肿瘤加热，对免疫治疗来说又是一个好助力。

论文题图

鞘脂激活蛋白原（pSAP）是一种前体蛋白，在它的伴侣蛋白sortilin的协助下，它从高尔基体转运到溶酶体，在溶酶体中又被组织蛋白酶裂解为鞘脂激活蛋白（SAP）A-D，并参与后续的囊泡裂解等过程。

在DC中，这个过程就是处理肿瘤产生的各种死亡细胞和凋亡小体的关键，后续T细胞能不能进入战斗状态杀灭癌细胞，可以说都靠它了。

由于敲除了pSAP后，小鼠寿命太短，因此研究者选择将敲除小鼠的骨髓移植给正常小鼠，并给小鼠接种了癌细胞。不出所料，无pSAP小鼠的肿瘤果然生长得更快。

pSAP KO小鼠肿瘤生长更快

研究者还在来自人类黑色素瘤患者的组织样本中进行了实验，他们发现，使用重组pSAP处理DC细胞和T细胞，能够显著增强T细胞的功能、促进IFN-γ的产生。

那么肿瘤是怎么从DC手中逃脱的呢？

研究者提取了荷瘤小鼠肿瘤微环境（TME）、肿瘤引流淋巴结和脾脏中的DC，并进行了一系列功能测试。实验结果显示，来自肿瘤的DC吞噬能力并不比脾脏的差，但抗原递呈能力显著减弱了。

进一步分析与抗原递呈有关的pSAP，研究者发现了不同。脾脏DC中，pSAP以65kDa分子量的pSAP65形式存在，但肿瘤CD中的pSAP却主要是分子量更高一些的pSAP75。此外，肿瘤DC中，单独的SAP也几乎没有。

肿瘤中pSAP以更高分子量的pSAP75形式存在

质谱分析显示，pSAP65的聚糖主要包括甘露糖残基，pSAP75的聚糖却复杂多了，包括N-乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、唾液酸等等基团。对酶的分析也发现了相应糖基转移酶的上调。

这些糖基对pSAP的影响不可谓不小。研究者在实验中发现，肿瘤DC会倾向于把pSAP分泌到胞外，难怪自己都没有SAP，原材料都丢出去了呀。

研究者还尝试寻找了改造pSAP的始作俑者。他们针对TME中常见的细胞因子进行了实验，最终认定TGF-β驱动了DC pSAP的糖基化。

缺pSAP，补就完了。

研究者设计了一种靶向DC的抗体与pSAP的偶联物，用它给DC补仓，这果然有效恢复了DC的抗原递呈功能，让T细胞再度开始工作。

有意思的是，他们还在B16F10黑色素瘤小鼠中进行了类似的实验。B16F10黑色素瘤T细胞浸润水平较低，即使PD-L1表达水平不低，对免疫抑制剂效果还是很差，也就是我们俗称的“冷肿瘤”。

联合pSAP治疗后，免疫治疗对B16F10黑色素瘤小鼠的效果显然好了很多，瘤内CD4+/CD8+T细胞浸润水平也上升了。可以断定，冷肿瘤被pSAP加热了。

pSAP治疗能显著改善PD-L1抑制剂的效果

这项研究证实了在DC抗原递呈中pSAP的关键作用，并提出了有效的解决方案。重启我们免疫系统头号侦察兵的完全体、打好前哨站，应该是一步好棋~

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg1955

本文作者丨代丝雨