北京时间11月17日上午，世界杯预选赛南美区第5轮，阿根廷男足主场0-2输给乌拉圭男足，遭遇世预赛首败的同时，时隔359天再度输球。本场比赛，梅西没有进球，也没有助攻，依然疯狂抢戏，上半场锁喉动作逃过红牌，下半场任意球击中横梁，赛后获评8分，排在全场第一位。

作为下一届世界杯卫冕冠军，阿根廷前四轮保持全胜，积12分登上榜首位置。现在进入第五轮，阿根廷回到主场作战对阵乌拉圭，本场比赛，阿根廷在首发上沿用433阵型，梅西、冈萨雷斯、阿尔瓦雷斯领衔锋线三叉戟，迪马利亚、劳塔罗坐在替补席。

开场之后，乌拉圭试图抢好开局，接连对阿根廷的后防线造成威胁，梅西也选择还击。

第13分钟，梅西禁区外围中路拿球扣过防守球员后，直接远射被对方门将没收，这也是阿根廷开场以来的第一脚射门。

第20分钟，马克西米利亚诺边路被罗梅罗放倒后，双方爆发小冲突，随后梅西为队友出头，直接上前做出奥利维亚锁喉动作，执法主裁判没有任何表示。

第41分钟，乌拉圭打破了场上僵局：比尼亚前场反抢莫利纳成功后下底横传，阿劳霍跟上爆射破门。

这个失球，是阿根廷在世界杯夺冠之后的首个丢球，连续8场比赛753分钟不丢一球的纪录被终结，同时阿根廷首次在世预赛历史上的主场落后于乌拉圭。

上半场结束，阿根廷暂时0-1落后乌拉圭。数据统计，阿根廷控球率58%，射门5比3，射正2比1，角球4比0，全面占优情况下得势不得分，乌拉圭的进攻效率明显更高。

下半场回到场上，劳塔罗、迪马利亚相继替补出场，这是阿根廷加强进攻的信号。

第56分钟，梅西主罚任意球击中横梁之后，皮球直接出了底线，球王弯腰抱头不敢相信。

在梅西继续没有找到比赛状态之后，阿根廷后防线再度丢球，第87分钟，努涅斯单刀穿裆破门，帮助乌拉圭2-0锁定胜局。

数据统计，梅西全场3次射门射正1次，击中门框1次，丢失球权15次，触球63次，传球38次成功率86.8%，关键传球4次，对抗14次成功8次，被犯规5次，获评8分，全场最高。

根据赛程，梅西将跟随阿根廷前往客场挑战巴西，又是一场困难的比赛，如果没有调整好比赛状态，世预赛2连败不可避免。